Vol. 18, núm. 46, 2022
doi: http://doi.org/10.30973/inventio/2022.18.46/4
El papel de los factores de transcripción en la regulación genética
The role of transcription factors in genetic regulation
Gabriel Betanzos Cabrera Juan Esteban Téllez-Delgadillo Héctor Enrique Fabella Illescas La nutrigenómica busca dar respuesta a cómo los nutrimentos intervienen en los procesos de regulación genética del organismo debido a su capacidad para regular la expresión de genes. Los factores de transcripción cumplen una función importante, y su activación puede ser directa o indirecta por determinados nutrimentos. En este artículo se muestra cómo algunos nutrimentos pueden regular genes a través de factores de transcripción implicados en la regulación de procesos vitales para las funciones celulares, cuya alteración ha estado asociada con diversas patologías, como el cáncer, diabetes, obesidad, entre otras. La nutrigenómica ofrece una visión para la creación y el diseño de pautas alimentarias para mejorar la salud de las personas con riesgo de desarrollar estas enfermedades. nutrigenómica, factores de transcripción, nutrimentos, enfermedades crónicas Nutrigenomics seeks to answer the question of how nutrients intervene in the genetic regulation processes of the organism due to their capacity to regulate gene expression. Transcription factors play an important role, and their activation can be direct or indirect by certain nutrients. This article shows how some nutrients can regulate genes through transcription factors involved in the regulation of vital processes for cellular functions, whose alteration has been associated with various pathologies, such as cancer, diabetes, obesity, among others. Nutrigenomics offers a vision for the creation and design of dietary guidelines to improve the health of people at risk of developing these diseases. nutrigenomics, transcription factors, nutrients, chronic diseases Cuando una célula se somete a cambios en su medio ambiente tiene la capacidad de responder al entorno que la rodea a través de la activación de mecanismos de adaptación a esos cambios. Uno de los mecanismos en que las células se adaptan a ellos es mediante la regulación de la expresión génica (Silveira Rodríguez et al., 2003). Este fenómeno fue descrito en 1961 por François Jacob y Jacques Monod, quienes estudiaron el mecanismo de regulación de la expresión genética en el metabolismo de la lactosa por Escherichia coli, y concluyeron que hay proteínas que reprimen la transcripción del adn e impiden la síntesis de proteínas. Esto llevó a la introducción del concepto de operón, el cual se define como una unidad genética funcional formada por genes que regulan su propia expresión a nivel de transcripción, a través de sustratos que interactúan con las proteínas codificadas por sus genes (Pacheco, 2006; Tropp, 2008). La expresión genética está regulada en cinco puntos de control, como se muestra en la figura 1 (Pérez et al., 2000). En organismos eucarióticos, la regulación es más compleja, ya que todas las moléculas involucradas en la regulación de la expresión de genes se encargan de modular la activación o represión de un gen o grupos de genes. Antiguamente se asumía que la expresión genética en los organismos eucarióticos estaba de manera exclusiva influenciada por la acción de moléculas como factores de crecimiento, hormonas, citocinas, entre otras, pero los nutrimentos no estaban incluidos (Sanderson y Naik, 2000). No obstante, en la nutrición moderna se ha demostrado que determinados nutrimentos pueden ser la señal para modificar la expresión de numerosos genes (Barrdahl et al., 2017). Hoy se sabe que los ácidos grasos, vitaminas liposolubles, minerales, colesterol, glucosa y sus metabolitos pueden, de manera directa o indirecta, regular la vía de expresión de genes, y una de las formas en que lo hacen es a través de factores de transcripción (tabla 1). Los factores de transcripción son proteínas con la capacidad de reconocer y unirse a secuencias regulatorias específicas de adn (potenciadores o silenciadores) controlando la tasa de transcripción de genes. Este control incrementa o disminuye la transcripción de genes modificando la síntesis de proteínas, y con ello, alterando la función celular. Los factores de transcripción, especialmente los miembros de la superfamilia de receptores nucleares, interactúan con nutrimentos y pueden influir directamente en la expresión de genes. Muchos receptores nucleares se unen a macro o micronutrimentos o sus metabolitos. Ejemplos de éstos son: receptores activados por proliferadores de peroxisomas (ppar, por sus siglas en inglés), receptor x hepático (lxr, por sus siglas en inglés), receptor farnesoide x (fxr, por sus siglas en inglés) y receptor de vitamina d (vdr, por sus siglas en inglés). Los ácidos grasos de la dieta pueden tener efectos regulatorios a través del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células b activadas (nf-kb, por sus siglas en inglés), ya que este factor de transcripción puede interactuar con genes específicos cuyos productos participan en procesos inflamatorios (Pahl, 1999; De Martin et al., 2000). Los ácidos grasos saturados activan el factor nf-kb, aumentando el riesgo de enfermedad cardiovascular; por el contrario, los ácidos grasos poliinsaturados inhiben la activación de nf-kb (Bellido et al., 2004). Se ha demostrado que los ácidos grasos ω-3 mejoran las funciones cardiaca y cognitiva y disminuyen la presión sanguínea. El consumo de estos ácidos junto con el ejercicio promueve una mejor respuesta antiinflamatoria (Innes y Calder, 2020). De manera específica, los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga ω-3, como el ácido eicosapentaenoico (20:5 n-3, epa) y el ácido docosahexaenoico (22:6 n-3, dha), se incorporan a los fosfolípidos de la membrana celular una vez ingeridos en la dieta. Posteriormente, son liberados por lipooxigenasas y ciclooxigenasas, lo cual genera compuestos antiinflamatorios y citoprotectores. Su relevancia médica se basa, entonces, en la prevención o tratamiento de patologías (Troesch et al., 2020). La propiedad antiinflamatoria se da a través de la generación de agentes antiinflamatorios o por el bloqueo de agentes proinflamatorios. Por ejemplo, la formación de citocinas inflamatorias puede estar regulada a nivel genético, ya que se ha demostrado que la expresión de los genes que codifican para citocinas y moléculas de adhesión celular se reduce en la presencia de ácidos grasos poliinsaturados ω-3 (Calder, 2017). Se ha observado que los ácidos dha y epa interactúan con los factores de transcripción ppar, hnf-4, lxr, receptor x de retinoides (rxr, de sus siglas en inglés), y con la proteína 1 de unión a los elementos regulatorios de esteroles (srebp-1c, por sus siglas en inglés), lo cual da respuestas reguladoras sobre la expresión de un gran número de genes que modulan una amplia gama de procesos celulares implicados en el metabolismo de los lípidos y glucosa y en las respuestas metabólicas al ayuno y la inflamación (Caputo et al., 2011; Roche, 2006). El ácido dha se relaciona con la protección del sistema nervioso, ya que una vez que el factor ppar-γ se activa, disminuye la producción de citocinas inflamatorias, como la il-2 (Kong et al., 2010). También se ha demostrado que dha puede inhibir, en una relación dosis-respuesta, la expresión del marn de cd4 y cd25 de las células t reguladoras, que no son más que linfocitos t que regulan o suprimen otras células del sistema inmune. Su acción controla las respuestas de los antígenos, lo cual ayuda a prevenir enfermedades autoinmunes (Yessoufou et al., 2009). Por su parte, el ácido epa tiene un mayor campo de acción, pues puede modular los siguientes factores de transcripción: fxr, lxr, rn, hfn-4-α y ppar. Por lo tanto, tiene la capacidad de modular el metabolismo de lípidos y carbohidratos (Lee, A. H. et al., 2008). En casos de esteatosis hepática, este ácido es capaz de disminuir el grado de esta condición, independientemente de su interacción con el factor ppar-α, lo cual sugiere que hay una menor captación de ácidos grasos y una mayor hidrólisis de triglicéridos intrahepáticos (Tanaka et al., 2010). El ácido epa también reduce el tamaño de vacuolas de grasa en los adipocitos, debido a que disminuye la expresión de ppar-γ (Manickam et al., 2010) y aumenta la expresión del gen de la lipasa, lo que acelera la movilización de triglicéridos desde los adipocitos (Manickam et al., 2010). También disminuye la expresión del gen de la enzima hidroximetilglutaril-coa reductasa, clave en la síntesis de colesterol y en la expresión de los genes del receptor de ldl. De igual forma, muestra una reducción de los síntomas de la caquexia (Barber et al., 1999). Por otro lado, el epa también reduce la síntesis de las citocinas il-1 e il-6 y del factor de necrosis tumoral (tnf, por sus siglas en inglés); después de dos meses de ingesta de epa, no obstante, los pacientes muestran un discreto aumento de peso (Colomer et al., 2007). Los carbohidratos pueden modular genes a través de la proteína de unión al elemento de respuesta a los carbohidratos (chrebp, por sus siglas en inglés), cuya activación ocurre por altos niveles de glucosa y metabolitos (glucosa-6-fosfato, xilulosa-5-fosfato, fructosa-1,6-bisfosfato). El hígado es el órgano encargado de hacer que se expresen enzimas que participan en la lipogénesis o glucogénesis (Yamashita et al., 2001), lo que sugiere que chrebp puede tener una importante función en la patogénesis de enfermedades metabólicas (Lei et al., 2020). Los modelos in vivo indican que el silenciamiento en la expresión de chrebp no sólo conduce a la falta de inducción de los genes lpk, fas y acc en respuesta a la glucosa, sino que también causa una reducción significativa en la síntesis de lípidos (Denechaud et al., 2008; Iizuka y Horikawa, 2008). En ratón ob/ob, también conocido como ratón Lepob, la expresión hepática de chrebp se incrementa notablemente, tanto en condiciones de ayuno como de alimentación. Bajo condiciones normales de alimentación, la proteína chrebp y el factor de transcripción srebp-1c se incrementan de forma considerable, lo cual sustenta el hecho de que estos dos factores de transcripción contribuyen a la alta tasa de lipogénesis, que a su vez conduce al desarrollo de esteatosis hepática en estos ratones. Sin embargo, en condiciones de ayuno se aumenta sólo la expresión de chrebp, lo que sugiere que ésta, por sí misma, puede ser responsable del aumento en la tasa de lipogénesis después de 24 horas de ayuno en estos animales (McCarthy y Rinella, 2012). Junto con chrebp y lxr, la proteína srebp-1c participa en la regulación de la homeostasis lipídica y glucídica, cuya activación regula genes implicados en la síntesis de novo —síntesis de moléculas complejas a partir de moléculas simples— de los ácidos grasos. El factor de transcripción srebp-1c es uno de los tres miembros de la familia de srebp que son codificados por el mismo gen srebp -1. Éste se sintetiza como proteína de membrana en el retículo endoplásmico, para posteriormente ser activado por proteólisis en el aparato de Golgi, donde después, en su forma madura, emigra al núcleo (Moldavski et al., 2021). El factor srebp-1c, además de estar controlado por factores hormonales y nutritivos, está controlado por el factor lxr. La transcripción, el procesamiento proteolítico y la cantidad de srebp-1c están controlados por la insulina, la cual se encarga de inhibir la acción represora de la leptina sobre la transcripción de las proteínas srebp (Bonzón, 2007). El control transcripcional de srebp-1c requiere a su vez del receptor lxr, el cual es un miembro de la familia de receptores nucleares y está estrechamente relacionado con receptores nucleares como ppar, fxr y rxr. Los receptores lxr son importantes reguladores de colesterol, ácidos grasos y homeostasis de glucosa. srebp-1c es un blanco directo de lxr, ya que en la presencia de un antagonista de lxr la transcripción del gen srebp-1c se incrementa de manera importante por la insulina, mientras que en la ausencia de un antagonista se bloquea la activación de transcripción (Cariello et al., 2021). El estado nutritivo es un importante regulador de srebp-1c en hígado, tejido adiposo blanco y músculo esquelético. Su expresión disminuye con el ayuno y se incrementa por la ingesta de carbohidratos, a consecuencia del aumento de la glucemia y de la insulinemia (Horton et al., 1998). Sin embargo, se ha demostrado que, en respuesta a carbohidratos, se requiere la acción sinérgica tanto de srebp-1c como chrebp para regular los genes glucolíticos y lipogénicos (Dentin et al., 2004), ya que se ha observado, en ratones knock out sometidos a una dieta en carbohidratos, que sólo se induce una disminución del 50% en la síntesis de ácidos grasos, lo que sugiere que la actividad de srebp-1c no parece ser suficiente para estimular la expresión total de estos genes (Liang et al., 2002). Por otra parte, las dietas altas en grasas saturadas (Lin et al., 2005) y en fructosa (Nagai et al., 2009) aumentan la respuesta lipogénica en el hígado, a través de la activación de srebp-1c mediada por el coactivador pgc-1β, mientras que los ácidos grasos poliinsaturados producen el efecto contrarıo (Lee, J. N. et al., 2008). Los factores de transcripción ppar fueron el primer tipo de receptores nucleares descubiertos en los años ochenta (Xu et al., 1999). Los ppar son un ejemplo bien conocido de cómo los ácidos grasos libres controlan la expresión de los genes (Zhou et al., 1998; Desvergne y Wahli, 1999). Los ppar regulan el metabolismo de la glucosa, lípidos y lipoproteínas; su activación ocurre a través de ligandos naturales derivados de los lípidos de la dieta, como ácidos grasos libres, eicosanoides y sus derivados, como el ácido araquidónico y prostaglandinas, derivados a su vez de las vías de la lipoxigenasa y ciclooxigenasa. Sin embargo, también pueden ser activados por ligandos sintéticos, como los fibratos, las glitazonas y los antiinflamatorios no esteroideos (Shi et al., 2020). La activación de los receptores ppar por diversas clases de compuestos ha permitido evidenciar la implicación de estos receptores en la diferenciación celular (sobre todo en los adipocitos) y en el metabolismo de la glucosa y mediadores de la inflamación, donde se ha demostrado que su activación ejerce efectos antiinflamatorios y antiateroescleróticos. Esto ha dado lugar a la utilización clínica de agentes farmacológicos que actúan como ligandos de los ppar. Por ejemplo, los fibratos que son ligandos de los receptores pparα son utilizados como hipolipemiantes, y las glitazonas que son ligandos de los receptores pparγ, como antidiabéticos (Alemán et al., 2004). Las glitazonas o tiazolidinedionas (tzd), conocidas por su acción sensibilizadora a insulina, corrigen la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina. Actualmente, la rosiglitazona y la pioglitazona, dos tipos de tzd, se encuentran autorizadas para uso terapéutico en el tratamiento de la diabetes. Los llamados fibratos se han utilizado durante las últimas cuatro décadas como agentes hipolipemiantes, ya que disminuyen significativamente los niveles de triglicéridos sanguíneos, incrementan la síntesis de lipoproteínas de alta densidad (hdl, por sus siglas en inglés) y disminuyen moderadamente los niveles de lipoproteínas de baja densidad (ldl, por sus siglas en inglés). Los fibratos más utilizados son el bezafibrato, el gimfibrozil, el fenofibrato y, recientemente, el gw7647 (Nanjan et al., 2018). La activación de los pparγ tiene un efecto directo sobre el tejido adiposo, que disminuye los ácidos grasos circulantes, lo que ocasiona a su vez una disminución de la resistencia a la insulina en tejidos periféricos, ya que éstos son los responsables de captar la glucosa sanguínea (Janani y Ranjitha, 2015). En modelos animales a los cuales se les indujo obesidad y diabetes tuvieron niveles elevados de mrna de pparγ hepático, los cuales se han relacionado con la aparición de esteatosis hepática (Cheung y Sanyal, 2008). Se ha observado que, en algunas infecciones producidas por el virus de la hepatitis c, también es común la presencia de este padecimiento (Kim et al., 2007). Investigaciones reportan que los niveles de mrna y pparγ son significativamente más altos en pacientes obesos con hígado graso no alcohólico, en comparación con controles magros (Pettinelli y Videla, 2011). La nutrigenómica se basa en el entendimiento de cómo determinados nutrimentos pueden afectar la expresión de los genes directa o indirectamente, y esto en parte se debe a que diversos factores de transcripción regulan diversos genes involucrados en la homeostasis en el organismo, por lo que hace pensar que un desequilibrio en la interacción gen-nutrimento incrementa el riesgo de desarrollar enfermedades crónicas. 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vdr: receptor de vitamina d
orcid: 0000-0003-2027-6904/gbetanzo@uaeh.edu.mx
Instituto de Ciencias de la Salud (icsa), Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo (uaeh)
orcid: 0000-0002-5999-4658/te368842@uaeh.edu.mx
Licenciatura de Nutrición, Instituto de Ciencias de la Salud (icsa), Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo (uaeh)
orcid: 0000-0003-4421-4409/fa146593@uaeh.edu.mx
Programa de Enfermedades Cardiometabólicas, Jurisdicción Sanitaria II Tulancingo, Servicios de Salud de Hidalgo
resumen
palabras clave
abstract
key words
Generalidades
Figura 1
Control de la expresión de genes eucarióticos
La expresión de genes en organismos eucarióticos puede controlarse en diferentes etapas del flujo de la información genética, aunque para muchos genes el principal sitio de control es en el proceso de transcripción.
uente: elaboración propia.
Nutrimentos y expresión de genes
Tabla 1
Componentes dietarios asociados a la activación de factores de transcripción (Müller y Kersten, 2003)
Macronutrimentos
Nutrimentos
Componente
Factor de transcripción
Grasas
Ácidos grasos
Colesterolsrebp, chrebp, hnf-4, ppar, lxr
lxr, fxr, pxr
Carbohidratos
Glucosa
srebp, chrebp, usf
Proteínas
Aminioácidos
c/ebp
Micronutrimentos
Vitaminas
Vitamina a
Vitamina d
Vitamina erar, rxr
vdr
pxr
Minerales
Calcio
Hierro
ZincCalcineurina/nf-at
irp1, irp2
mtf1
Otros componentes alimentarios
Flavonoiders/fitoestrógenos
Xenobióticoser, nf-kb, ap1
car/pxrAbreviaciones: ap-1, proteína activadores 1; car, receptor constitutivamente activado; c/ebp, proteína de unión a potenciador; chrebp, proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos; er, receptor de estrógenos; fxr, receptor farnesoide x; hnf-4, factor nuclear de hepatocito; irp, proteína reguladora de hierro; lxr, receptor x del hígado; nf-at, factor nuclear de células t activadas; nf-kb, factor nuclear kappa b; mtf, factor de transcripción de respuesta de metales; ppar, receptores activados por la proliferación de peroxisomas; pxr, receptor de pregnano x; rar, receptor de ácido retinoico; rxr, receptor x de retinoide; srebp, proteínas de unión a elementos regulados por esteroles; usf, factor estimulante río arriba; vdr, receptor de vitamina d.
Efecto de los ácidos grasos de la dieta
Efecto de los carbohidratos
Factores de transcripción ppar
Conclusiones
Referencias
Abreviaturas